免疫学的由来和发展

早在中世纪的人们就认识到有一些传染性疾病,当时统称为瘟疫,得病康复以后便不再感染此病.这种认识导致从中世纪便开始探索诱导对天花（smallpox）的免疫.在10世纪,穆斯林医生Rhazes第一次对天花做了清楚的临床描述.他不仅把天花与麻疹及其他疹类疾病区别开来,而且指出了天花病人复原后对天花具有持续的免疫性.这可能是人们从文献中能看到的最先提出的关于获得性免疫的概念.当时对获得性免疫的原因并不了解,甚至错误地认为天花能感染湿度很高的血液.当大花感染的脓泡破裂以后,驱逐了血液中的湿度．使血液的湿度降低,便不再受天花的感染了.当时称为获得免疫驱逐理论.
在11世纪中国宋真宗时代,人们已经知道吸人天花脓泡的结痴可以预防天花.用小银管取天花康复后的结痴接种到鼻子里,男左女右,以此诱导对天花的防御.到18世纪这种用人痘接种预防天花的方法在东方颇为盛行,并广泛传人邻国乃至于中东和英国.蒙塔格夫人（Mary Wortley Montagu）为这一方法在英国的传播起了重要作用.
1798年英国一位医学院学生Edward Jenner发表了他的开创新纪元的牛痘疫苗的报告.他从挤奶人接触牛痘而不生天花这一现象得到了启发.他把牛痘（cowpox）的脓泡液接种于健康的男孩,待反应消退之后再用同样方法接种天花,男孩不再发病.这一创造性的发现引起人们极大的兴趣.当时称这种方法为Jenner牛痘疫苗接种（Jennerian vaccination）.然而当时对于为什么接种牛痘能防天花的原因并不清楚.Jenner似乎也从未设想过他的疫苗为什么有免疫性.当时关于流行病的病原存在一些模糊观念,这也限制了人们关于致病及免疫原因的正确思考.然间不管怎样,在免疫科学真正确立之前,Jenner的贡献是巨大的.他所创立的牛痘疫苗成为人们与天花奋斗长达200年之久的最重要的武器.1976年世界上仅剩了最后一例天花病人,三年后的1979年世界卫生组织郑重宣布天花已被清除.所以人们通常把免疫学的起源归功于Jennerl798年关于牛痘疫苗的发现.
二 免疫科学的诞生和发展
1．免疫学的创立
19出纪科学医学产生的最重要的因素之一是越来越多的人们接受了病菌致病的理论.1880年法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）关于鸡霍乱（Pasreurella aviseptica,cholera）预防免疫作用的报道是科学免疫学诞生的重要标志. 他使用老化的霍乱病菌培养物,即已失去了致病力的霍乱病菌的作为疫苗 成功地防止了有致病力霍乱病菌的传染致病.1881年巴斯德更进一步证明杀死的霍乱菌以及病毒 炭疽菌（Bacillus anthracis）等都能成功地诱发免疫.为了纪念Jenner的伟大功绩,他将这类接种诱导免疫的制剂称为疫苗（vaccine,来自拉丁字vacca即牛的意思）.同时柯赫（Robert Koch）首次分离了炭疽病菌.他与巴斯德常常为炭疽病病原及预防而有颇多争论.1880年柯赫细菌病原研究中发现了结核菌（Tuberculosis bacillus）,并且研究了用疫苗来预防结核病的方法.他首次观察到现在知道的属于结核菌引发的迟发型超敏反应现象,并且建立了病原分离鉴定的著名法则——柯赫法则（Koch’s postulates）.由于上述开创性的工作,人们对于使用减毒或者杀死的病菌制作疫苗的方法以控制动物和人体传染性疾病树立了信心和希望.
以后的10多年的研究对免疫诱发物质有了更深入的认识.1888年Emile Ronx和Alexander Alexander Yersin发现了白喉杆菌（Diphtheria bacilli）的培养液中含有可溶性毒素,这种毒素能引发实验动物的白喉典型症状.1890年E．Adolf von Berhing等用白喉细菌培养液的过滤液,以非致病剂量注射动物,得到的动物抗血清具有中和毒素的作用,称为抗毒素（antitoxin）.这种抗毒素血清的中和能力又可通过转移血清的方法转移到未被免疫的功物身上,这就是被动免疫（passive immunization）.后来就把抗毒素物质称为抗体（anyibody）,把诱导抗体产生的物质称入抗原（antigen）.他们还证明破伤风菌（clostridium tetain）外毒素的抗体也有中和毒素的作用.1890年PaulEhrhch证明植物毒亲蓖麻蛋白（rich）和红豆碱（abrin）也能诱发机体产生抗毒素,而且在体外试验中也证实能中和毒素,使红细胞免受毒素的伤害.这些实验结果对当时风糜医学界的E .A.von Behring抗毒素治疗方法无疑是极为重要的支持.在这期间还证明不但毒素能诱发抗体产生,非毒素物质如牛奶以及其他蛋白质类物质都能诱导机体产生特异抗体.这表明抗体的形成是机体的一种免疫应答现象.1894年R.F.J.Pfeiffer和J.J.B.V.Bordet从血清中分离出—类与抗体不同的成分,但能参与对细菌的破坏作用,这就是补体（complement）. 1896年M.von Gruger和H.E.Durham发现抗体能在体外特异性地凝集细菌.1897年R．Kaus发现抗原和抗体能形成沉淀,并用这种方法进行伤寒病菌的诊断,称为Widal试验.另外P.Ehrlich在此期间对白喉毒素和抗毒素进行了更直接的有重要意义的定量研究 .使当时最重要的免疫治疗法更为合理化,他在1897年发表的关于白喉抗毒素的重要文献中对抗原抗体反应的定量研究,对抗体特异性与化学结构的关系以及补体与抗原抗体复合物结合的本质等理论和实践提出了重要解释 为免疫化学和血清学做出了重要的员献.他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖.
2．实验免疫学的发展
进入20世纪以后,免疫学侧重向两个方面发展：①体液免疫（humoral immunity〕,着重研究免疫细胞分泌的产物——抗体；②细胞免疫（cellular immunity）,着重研究宿主对外来物质的的应答中完整细胞的生物学作用.这两个方向的发展使免疫学进入到实验免疫学的发展时期.
在体液免疫方面首先要提及的是P．Ehrlich的关于抗体形成的侧链学说.他提出细胞表面上预先存在一些受体,即侧链.受体能与毒素（即抗原）结合.细胞表面上产生的过多受体能以游离状态释放出来的便称为抗体.这是最早提出的关于“抗体形成的理论和受体（recepter）的概念.虽然当时并没得到人们普遍接受,但他对现代免疫学理论的建立确有重要的影响.1901年K．Landstiner在研究抗红细胞抗体时发现人有同种凝集素系统（isoglutinin）,即AB0血型系统.1926年他与P．Lerine一起又发现了MN和P两种血型系统,1940年他与A．Wiener发现了Rh抗原,此后又发现厂许多其他的红细胞抗原.这些免疫血液（imunohematology）的研究对理论免疫学 法医学及人类种族关系的研究具有重要的意义,同时对输血 新生儿溶血等临床免疫的实践作出了重要的页献.
在抗原与抗体反应方面的实验研究还有20世纪20年代末30年代初关于抗原抗体定量沉淀反应和沉淀反应的“网格”结构理论.由于电泳技术的发展,E．A．Kabat和A.W.Tiselius确定了抗体分子的本质是γ—球蛋白.这些工作对血清学的应用起了推动作用,并为抗原抗体的关系及本质的理论研究打下了基础.
在细胞免疫方面,早期开创性的工作应推梅契尼可夫.他生于俄国,1884在意大利从事海洋生物学研究,首次发现海星（starfish）幼体中含有吞噬细胞,能探索和清除外来物质.后来他在法国巴斯德研究所继续为创立他的吞噬细胞理论进行了大量研究工作,对细胞免疫理论的建立有着深远的影响.第二次世界大战期间许多基础学科研究有了重要的发展.1949年P．B．Mwdawar在皮肤移植的研究中发现移植排斥现象和免疫特异性反应的规律是相同的.1945年～1947年R.Oven报道了对两卵双生牛的研究,因为双生牛胚胎期共有循环系统而形成了血细胞嵌合体,这一对双胞胎之间没有移植排斥现象.1949年澳大利亚医生,病毒学家F．M．Burnet和F．Fenner一起修改新版的《the Production of Antibodies》一书中对R．Owen的发现进行了理论解释.他们指出在机体发育的一定时期内适应了的抗原就是“自身”,机体对它有耐受性,反之超过这个时期而末被适应的抗原就是“非自身”.免疫系统能识别它,它能活化免疫系统.1953年P．B．Medawar等又进一步证实了Burnet—Fenner理论,并把这种现象称为获得免疫耐受性（acquired immunological tolerance）.
三 免疫学的近代发展
进人20世纪50年代以后,遗传学 细胞学,特别是分子生物学等生命科学的蓬勃发展也大大推动了免疫学的发展.
1．在体液免疫方面
关于抗体形成的理论,1955年K．K．Jerne提出了“自然选择”理论.他认为在血液中有小量的多种自然抗体.这些抗体能选择性地与抗原结合而传递给细胞,细胞才能产生大量的抗体.在这一理论的促进下,1957年Burnet等提出了重要的关于抗体形成的“克隆选择理论”.他认为抗体作为一种受体自然存在于细胞表面上,抗原能与受体选择性地结合．从而刺激了被选择的具有一定抗体特异性的细胞克隆.这一细胞克隆因受刺激而增殖,一些子细胞分化成为抗体形成细胞（antibody－forming cells）,其余的成为免疫记忆细胞（immunologic memory cells）克隆选择理论同时还指明,由于克隆流产（clonal abonrtion）而表现出对自身抗原成分的免疫耐受性（immunologic tolerance）.稍后,1974年N．K．Jerne提出了免疫系统内部调节的独特型（idiotype）和抗独特型（anti－idiotype）的网络理论（network theory）.他指出免疫球蛋白分子的异质性不仅表现在分子上有特殊的能结合抗原的互补位（paratope）,而且表现在分
子的可变区上许多不同的抗原决定簇.这些被称为独特位（idiotope）的抗原决定簇能被另外的抗体,即抗独特型抗体所识别.这种能与互补位内独特位结合的抗独特型抗体有模拟“非自身”或者“自身”抗原的作用,称为内象抗原（internal images of antigen）.网络理论对于克隆选择理论无疑是重要的补充和发展,它把免疫细胞与免疫分子的相互作用联系起来.然而N．K. Jerner的理论并没有阐明T细胞在抗体形成中的作用.到20世纪80年代未有人又进一步提出了第二代免疫网络,在网络结构 暂时动力学及后动力学可塑性方面补充和发展了免疫网络理论.
随着分于生物学的发展,抗原 抗体等免疫大分子的结构和功能,免疫球蛋白基因结构和功能等方面的研究取得了重大进展.G．M．Edelman 1969年关于人类免疫球蛋白全部一级结构的测定完成以后,其他各类免疫球蛋白的一级结构以及一些立体结构也相继确定.1975年Cesar Milstein 和Georges J.F. Kohler创立了制备单克隆抗体的杂交瘤技术.用单克隆做分子探针进行免疫鉴定及免疫治疗和治疗药物的抗体导向运载等研究和应用得到迅速的发展,对分子生物学 细胞学 免疫学 医学等许多学科领域的发展也起了重要的推动作用.1980年Tonegawa证实了免疫球蛋白基因的重排,使免疫球蛋白多样性的遗传控制找到了科学的依
据.这些重要的研究成果大大推动了分子免疫学的发展而成为现代免疫学中飞速前进的—个分支,同时与细胞免疫学的研究成果一起大大推动了分子免疫遗传学的发展.
2．在细胞免疫学方面
细胞免疫学方面的蓬勃发展是从胸腺功能发现以后才开始的.在1961年以前 人们对胸腺的免疫功能还不清楚,甚至仅把它当成一个退化的腺体.1962年R.A.Tood 和J.F.Miller进行切除胸腺的试验证实,早期切除胸腺能使机体失去产生抗体和免疫移植排斥的能力,从而揭开了胸腺和胸腺细胞是具重要免疫功能的免疫组织和细胞的秘密,并且随着对胸腺细胞功能的认识而使细胞免疫学的研究不断深入发展.体液免疫主要是通过骨髓依赖性淋巴细胞（bone marrow dependent lymphocyte）即B细胞产生抗体而发挥作用.胸腺依赖性淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte）即T细胞几乎能参与包括体液免疫应答和细胞免疫应答在内
的所有类型的免疫应答.细胞介导的细胞毒作用（CTL）,迟发型超敏反应,组织器官的移植免疫等也都有T细胞的参加,T细胞（如Th细胞）甚至对抗体应答的B细胞也起着重要的辅助作用.1936年P．A.Gorer发现了小鼠具有与移植排斥密切相关的主要组织相容性抗原H—2之后,1950年J Dausset在人的血液中又发现了具有与H—2同样作用的人体白细胞抗原即HLA（1959年发表）,以后大量工作集中在对这类抗原的结构与功能以及控制这类抗原的基因――主要组织相容性复合体（major hstocompatibility complex,MHC）的研究上.1974P．C．Doherty和R．M．Zinkernagel确认T细胞抗原受体（TCR）对抗原的识别受到MHC的限制.MHC对于细胞加工和递呈抗原至关重要.MHC具有高度的多态性,它由许多基因座位组成．各基因座位上又有许多等位基因.目前已报道的编码MHC—I和MHC—Ⅱ类表面抗原的等位基因有438个,是10年前报道数的一倍多.随着鉴定方法的改进,可能还会有更多的等位基因被发现.MHC还能编码与免疫相关的第三类抗原子分子．包括由它编码的补体成分和肿瘤坏死因子等.研究MHC基因结构及MHC的单元型（haplotype）遗传规律是分子免疫遗传学的重要课题之一.
在细胞免疫中发展迅速的另外一个方面是免疫细胞表面分子以及淋巴细胞分泌的细胞介素的结构功能及分子克隆的研究.进人20世纪80年代,随着单克隆抗体技术的建立．越来超多的细胞表面上具有免疫功能的分子被发现.用单克隆抗体分组的CD抗原系列命名的细胞表面分子目前已有166种以上CD（ CD1～CDl66）,如整合素 受体 配体等,它们由各种免疫细胞表达,在免疫应答反应中具有识别 粘附和信号传导等极其重要的免疫功能.这些分子大多属于免疫球蛋白超家族（immunoglobin superfamily）如CDl CD2 CD3 CD4 CD7 CD8 CD28 CD80（B7．1） CD86（B7．2）和CDl52（CTLA一4）等；此外还有整合素家族（intigrin）的如CD41 CD49（VIA） CDl03（HML—1）等及TNF受体家族的CD30（Ki—1）和CD40等；TNF家族的CD70（Ki一24）和CDl53（CD30L）等及TNF受体家族的CDl20a（TNFR—1） CDl20b（TNFR—B）和CDl54（TBAM）等许多不同类别的分子.淋巴细胞通过分泌细胞介素建立细胞之间的相互关系,调节免疫应答反应.1986年多伦多第六届国际免疫学大会确定对已经明确了基因编码序列及对靶细胞效应的一些可溶性蛋白分子用interleukin（简写为IL）表示.到目前为止已列入IL编号的白细胞介素有18种之多（IL—1 IL—18）,比10年前增加了—倍.其实白细胞介素也远不止18种,随着研究的探入和检测方法的敏感性提高还会有更多的这类分子被发现.另外还有许多未以此系列命名的细胞因子如γ α β干扰素（IFN）,α,β肿瘤坏死因子（TNF）,巨噬细胞趋化接触及活化因于（MCAF）,粒细胞,巨噬细胞集落刺激因于（GM—CSF）,白血病抑制因子（LIF）等.此外还有很多免疫细胞分泌的一些可溶性的细胞因子不仅对建立免疫细胞间的关系起着重要的作用,而且通过它们还建立起了神经系统与免疫系统的联系,成为神经免疫调节的重要组成部分.这也是免疫学近代发展的一个较新的研究领域.